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Fungal Septomics

Pilzinfektionen als Auslöser von Sepsis haben in den letzten Jahren dramatisch zugenommen. Allen septischen Pilzinfektionen ist eins gemeinsam: Sie sind schwer zu diagnostizieren und mit einer überdurchschnittlich hohen Sterblichkeit verbunden. Daher beschäftigt sich die Arbeitsgruppe Fungal Septomics gezielt mit systemischen Pilzinfektionen.

Pilze als lebensbedrohliche Erreger

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C. albicans - Hefen und Hyphen

Das Spektrum der Krankheitserreger, die Sepsis verursachen, hat sich in den industrialisierten Ländern seit den 80er Jahren stark verändert. Dabei sind insbesondere pathogene Pilze als Auslöser einer Sepsis immer häufiger geworden. In den USA sind Hefepilze der Gattung Candida mittlerweile die vierthäufigste Ursache septischer Infektionen. Neben der primär durch Candida verursachten Sepsis kann sich im Verlauf einer bakteriellen Sepsis auch sekundär eine systemische Pilz-Infektion entwickeln. Solche Infektionen beeinflussen die Überlebensprognose erheblich und erhöhen die Versorgungskosten. Auch andere Pilzinfektionen, insbesondere durch Aspergillus-Arten verursachte invasive Aspergillosen, treten zunehmend als sekundäre Komplikation bei Sepsis auf. Sie sind Ausdruck der mit der Krankheit einhergehenden Immunsuppression.


Im Bild: Candida albicans (lichtmikroskopische Aufnahmen) ist ein polymorpher Pliz. Er bildet unterschiedliche Wachstumsformen aus (links: rundlich-ovale Hefeform, rechts: längliche Hyphenform).



Im Fokus: Interaktion zwischen Erreger und Wirt

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Konfokalmikroskopische Aufnahme einer Epithelzellschicht mit invasiven Candida-Zellen.

In der Arbeitsgruppe Fungal Septomics wird sowohl die Variabilität der Erreger als auch die Aktivierung des menschlichen Immunsystems im Verlauf der Sepsis charakterisiert. Wichtigster Modellorganismus von Fungal Septomics ist der polymorphe Hefepilz Candida albicans, der bei vielen Menschen als harmloser Besiedler der Darmschleimhaut vorkommt. Unter bestimmten Bedingungen, wie beispielsweise einer beeinträchtigten Aktivität des Immunsystems, kann C. albicans jedoch die Schleimhautbarriere überwinden und eine Sepsis verursachen. Die Forschungsgruppe Fungal Septomics untersucht, wie sich C. albicans von einem harmlosen „Mitbewohner“ in einen invasiven Krankheitserreger verwandelt. Auf der Erregerseite wird dieser Übergang aktiv angetrieben. So ist die Fähigkeit von C. albicans, zwischen der Hefeform und filamentösen Formen, die gewebsinvasives Wachstum ermöglichen, zu wechseln, essentiell für die Pathogenese. Fungal Septomics analysiert die Mechanismen dieses Morphotypwechsels und die begleitenden Veränderungen der Epithelbarriere.


Im Bild: Konfokalmikroskopische Aufnahme einer Epithelzellschicht. Unter bestimmten Bedingungen gelingt es C. albicans, durch Ausbildung filamentöser Strukturen (Hyphen, weiß) die Zellschicht zu durchdringen (Zellmembran grün und Zytoskelett rot der Epithelzellen).


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Granulozyten bekämpfen Candida-Zellen

Die Entstehung einer Sepsis durch Candida albicans wird aber auch aufgrund einer Störung der Immunantwort des Wirts hervorgerufen. Hierbei sind insbesondere neutrophile Granulozyten von zentraler Bedeutung. Diese Zellen sind in der Lage, filamentöse Formen von C. albicans zu erkennen und mit einem morphotyp-spezifischen Aktivierungsprogramm zu reagieren. Die Funktionen anderer Immunzellen und die Interaktion verschiedener Bestandteile des menschlichen Immunsystems im Verlauf der Sepsis sind allerdings weitgehend unbekannt. Diesen Fragestellungen widmet sich Fungal Septomics. Dazu werden etablierte Infektionsmodelle für primäre humane Immunzellen sowie ein Vollblutinfektionsmodell als einfaches aber aussagekräftiges in vitro Infektionsmodell genutzt.


Im Bild: Mittels konfokaler fluoreszenzmikroskopischer Aufnahmen kann man beobachten, wie das Immunsystem eine Pilzinfektion unter Kontrolle hält: Ein Granulozyt (weißes Blutkörperchen, lila) erkennt Candida-Zellen (grün mit roter Zellwand) und beginnt, sie zu umschließen (unten). Ein anderer Granulozyt hat bereits eine Candida-Zelle (grün) "gefressen" (Phagozytose), um sie zu zerstören (oben).



Einzigartige Studie

Verschiedene Studien zeigen, dass das Risiko der Entwicklung invasiver Pilzinfektionen auch durch ein genetisches Risiko determiniert wird. Moderne molekularbiologische Methoden und neuartige Sequenzierungsstrategien erlauben heute genomweite Assoziationsanalysen, die mehr als 1.000.000 genetische Marker analysieren können. Die Voraussetzung für solche Analysen sind hohe Patientenzahlen. Zu diesem Zweck koordiniert die Forschungsgruppe Fungal Septomics eine europäische Multicenterstudie zum genetischen Risiko für invasive Aspergillose (AspIRS – Aspergillosis intrinsic risk stratification – Studie) an der 20 Partner aus 8 Ländern teilnehmen. Mit Hilfe der dabei gewonnenen Daten soll im Anschluss auch das genetische Risiko für das klinisch uneinheitlichere Krankheitsbild der invasiven Candidose und der Sepsis im Allgemeinen analysiert werden. Ziel ist es, aus den Projekten der Grundlagenforschung mittelfristig potentielle Biomarker-Moleküle zu identifizieren. Biomarker ermöglichen eine bessere Diagnose der durch Pilze verursachten Sepsis und können als Ziele einer anti-infektiven Therapie dienen. Um dies zu erreichen, kooperiert Fungal Septomics mit den Forschungsgruppen Host und Clinical Septomics und anderen Partnern am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut sowie dem Universitätsklinikum Jena. Für diese Arbeiten bieten exzellent charakterisierte klinische Proben in der Septomics Biobank die besten Voraussetzungen.






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